La fenilchetonuria (PKU) è la più comune malattia del metabolismo degli aminoacidi. Si tratta di un raro difetto metabolico ereditario a trasmissione autosomica recessiva del metabolismo della fenilalanina (Phe)causato dalla carenza nell'enzima P-idrossilasi che converte la fenilalanina in tirosina. La prevalenza della PKU presenta marcate differenze geografiche e in Europa si stima sia di 1/10.000 nati vivi con un tasso più alto in alcuni paesi tra i quali l'Italia. La forma più comune è nota come fenilchetonuria classica ed è caratterizzata da una sintomatologia importante. Sono state inoltre descritte forme moderatamente più lievi (PKU lieve) e persino forme più lievi, note come iperfenilalaninemia lieve (HPA lieve). È stato identificato all'interno di questi sottogruppi di pazienti con fenotipi più lievi che rispondono al trattamento con la tetraidrobiopterina (BH4), il cofattore dell'idrossilazione della fenilalanina (HPA-rispondente alla BH4). La PKU è causata da un'ampia gamma di mutazioni nel gene PAH (12q22-q24.2), che codifica per la fenilalanina idrossilasi. Sono state descritte mutazioni non nel gene PAH che causano una condizione nota come l'iperfenilalaninemia da deficit di BH4. La PKU deve essere distinta dal deficit di BH4.
La PKU è di solito diagnosticata durante gli screening neonatali. In assenza della diagnosi alla nascita, i sintomi insorgono prima dei due mesi di vita e possono essere molto lievi o gravi e comprendono ritardo dello sviluppo, deficit di accrescimento, microcefalia, epilessia, tremori, eczema, vomito e odore di muffa. I pazienti non trattati sviluppano conseguentemente gravi problemi neurologici e neuropsichiatrici, quale deficit cognitivo, disturbi del comportamento (iperattività) e disturbi motori. I pazienti spesso presentano un'ipopigmentazione, per effetto del deficit della tirosina. Il trattamento di elezione per le forme di PKU che richiedono una terapia consiste nella dieta rigorosa a basso contenuto di fenilalanina integrata da alimenti a basso contenuto proteico e alimenti privi dell'aminoacido. Secondo le linee guida europee per il trattamento, i pazienti affetti da Fenilchetonuria devono mantenere un controllo permanente dei loro livelli di Phe. Il livello di mantenimento raccomandato è di solito tra i 120 e i 360 μmol/l nei neonati, mentre nei pazienti più grandi il trattamento è fondamentale, con valori superiori a 600 μmol/l.
Per controllare il livello di fenilalanina nella popolazione adulta, è disponibile una nuova opzione terapeutica: si tratta di pegvaliase, la prima terapia enzimatica sostitutiva approvata nei pazienti affetti da PKU di età pari o superiore a 16 anni con un livello ematico di Phe superiore a 600 μmol/l nonostante una precedente gestione tramite le opzioni di trattamento disponibili. Nel programma di studi di fase III PRISM, pegvaliase ha evidenziato una riduzione prolungata nel tempo dei livelli ematici di fenilalanina, il mantenimento della risposta e un aumento del numero di soggetti che raggiungevano i livelli ematici raccomandati dell'aminoacido al di sotto di 600 μmol/l. Questi risultati sono stati osservati in concomitanza con un aumento mediano dell'apporto proteico da cibo intatto di 25 g rispetto al basale dopo 36 mesi di trattamento. Inoltre, i dati raccolti nello studio di fase III e dalla sua estensione hanno suggerito un miglioramento della disattenzione e dei sintomi dell'umore misurati tramite ADHD-RS IV e POMS. Il dosaggio e la somministrazione di pegvaliase seguono un paradigma di induzione, titolazione e mantenimento. La terapia dovrebbe essere comunque affiancata da una dieta, modulata in funzione delle concentrazioni di fenilalanina nel sangue con l'obiettivo della totale liberalizzazione. Alcuni effetti indesiderati importanti, come l'ipersensibilità sistemica acuta, inclusa l'anafilassi, sono considerati gestibili se vengono adottate misure di gestione del rischio che sono risultate efficaci nelle sperimentazioni cliniche.
Alla luce di quanto descritto, questo progetto si pone di approfondire la definizione degli obiettivi terapeutici per un controllo personalizzato dei principali parametri metabolici e neuropsichiatrici e la condivisione dei dati a lungo termine della terapia con pegvaliase.
Inoltre saranno discusse le caratteristiche clinico-organizzative dei centri necessarie per una presa in carico multidisciplinare del paziente adulto con PKU e per una corretta gestione della transizione del paziente adolescente con PKU.

Responsabile scientifico

Prof. Alberto Burlina, Prof. Vincenzo Leuzzi

Board scientifico

Dott.ssa Ilaria Bettocchi, Dott. Giacomo Biasucci, Dott.ssa Lucia Brodosi, Dott. Davide Noto, Dott.ssa Francesca Pochiero, Dott.ssa Maria Letizia Urban